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在我们前期推出的《最新单细胞五大应用研究文献精选》 这篇文章里，精选25篇单细胞五大应用研究文献，助力小伙伴快速了解当前单细胞的研究热点及动态，深受大家欢迎，至此有的小伙伴想进一步深入了解单细胞测序产生的庞大数据里，在具体领域的研究思路，为满足大家的求知欲，小编隆重推出单细胞应用专题。今天小编汇总了单细胞组学在肿瘤药物领域的研究思路，这也是单细胞研究领域中热点居高不下的研究话题。众所周知，癌症药物研发是癌症治疗中的一个重大挑战，其中耐药性的问题是致疗效不佳或治疗后复发的关键。当前，研究人员利用前沿技术加深对肿瘤耐药机制的了解，尝试开发出可绕过肿瘤耐药机制的个体化联合疗法。至此小编汇总了单细胞组学在肿瘤药物领域的经典文献，希望为设计新型有效的肿瘤联合疗法及新靶点发现提供新的见解和指导。

研究主题：单细胞测序揭示抗PD-1免疫治疗在肺癌中的作用机制

发表期刊：Nature Cancer（IF：23.1）

发表时间：2021年12月

研究材料：47例非小细胞肺癌活检组织样本，4例PBMC样本

测序方案：scRNA-seq，scTCR-seq和bulk TCR-seq等

内容概述：在这项研究中，通过对36名非小细胞肺癌患者在接受PD-1治疗后的47个肿瘤活检标本进行了单细胞和配对T细胞受体测序。该研究观察到在治疗后的反应性肿瘤中，以共抑制分子低表达和GZMK高表达为特征的耗竭性 T 细胞前体细胞（precursor exhausted T， Texp）水平增加。相比之下，无反应性肿瘤不能积聚Texp细胞。此外，该研究表明，Texp细胞不太可能来自于最终耗尽的细胞的重新激活;相反，它们是通过局部扩张和由带有新克隆型和已有克隆型的外周T细胞补充而积累的，这种现象被命名为克隆复苏。此项研究暗示克隆复苏和Texp细胞扩张有望作为改善非小细胞肺癌治疗的步骤，为基于PD-1治疗的潜在机制提供了见解。

研究主题：肾透明细胞癌中抗PD-1应答和耐药的决定因素

发表期刊：Cancer Cell（IF:38.5）

发表时间：2021年11月

研究材料：肾脏、肺脏和PBMC

测序方案：scRNA-seq、scTCR-seq和mIHC等

内容概述：ADAPTER是一项针对15名未接受治疗的转移性肾透明细胞癌患者(115个多区域肿瘤样本)进行的针对nivolumab(抗PD-1)的前瞻性II期研究，旨在了解支持治疗反应的机制。基因组分析显示肿瘤分子特征和应答之间没有相关性，而ccRCC特异的人内源性逆转录病毒表达与临床应答间接相关。T细胞受体(TCR)分析显示，在应答者中，治疗前扩增的TCR克隆数量显著增加，表明存在预先存在的免疫。在治疗后维持高度相似的TCR簇可以预测应答，这表明识别相同抗原的T细胞家族可能正在进行抗原接触和存活。在应答者中，nivolumab结合的CD8+T细胞被扩增并表达GZMK/B。我们的数据表明，nivolumab推动了先前扩增的T细胞克隆的维持和替换，但只有维持与应答相关。故假设，维持和增强预先存在的反应是抗PD-1作用模式的关键因素。

研究主题：仿生纳米颗粒驱动三阴性乳腺癌剪波弹性僵硬机制的研究以预测临床治疗

发表期刊：Bioactive Materials（IF：16.7）

发表时间：2022年11月

研究材料：6例小鼠的肿瘤组织

测序方案：scRNA-seq

内容概述：在临床实践中，注意到三阴性乳腺癌患者的剪切波弹性比非乳腺癌患者高，α-SMA在三阴性乳腺癌组织中的表达也高于非乳腺癌患者。此外，SWE刚性与新佐剂反应效率也有明显的相关性。为了阐明这一现象，制备了TNBC细胞膜修饰的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)纳米颗粒，以特异性地传递青蒿琥酯，通过抑制CAFS的功能状态来调节SWE的僵硬程度。在MDA-MB-231和E0771原位肿瘤模型中，231M-ARS@PLGA纳米粒(231M-AP NPs)抑制CAF的功能状态，降低了肿瘤的SWE硬度，并作为肿瘤土壤松解剂减轻了肿瘤的缺氧，从而增强了紫杉醇和PD1抑制剂的抗肿瘤作用。单细胞测序表明，产生细胞外基质的两种主要CAF(细胞外基质和创伤愈合CAF)会影响肿瘤的SWE硬度以及药物的抗肿瘤作用。此外，仿生纳米颗粒可抑制CAFS功能，通过增加炎性血管比例和氧转运能力来减轻肿瘤缺氧。因此，发现对于了解CAF在影响SWE僵硬和药物抗肿瘤作用方面的作用是基础的，这可以进一步暗示通过对SWE成像的无创性分析来进行新辅助治疗疗效的潜在临床治疗预测。

单细胞技术的出现为解开肿瘤异质性提供了一个可靠的工具。迄今已有不下一千篇文章尝试用单细胞转录组去解析肿瘤问题，在肿瘤的图谱、微环境、免疫检查点、生物标记物等多个子领域都有单细胞转录组的身影。目前关于单细胞测序在肿瘤方向的研究基本上偏向于基础科研研究，如何将单细胞结果应用到临床转化上呢？针对以上研究实例，对单细胞测序在临床应用方面做一个展望。单细胞测序还可以发现一些新的靶点，为药物研发及治疗方案提供新的方向。菲沙医学单细胞事业部一直紧跟科技发展前沿，我们可根据您的研究目的或关注的重点问题，按照您的需求搭配整合，设计一套定制化的单细胞研究方案。欢迎各位老师交流咨询~