多囊肾疾病概述
多囊肾（Polycystic kidney disease，PKD）是一种常见的遗传性肾病。它会导致肾脏中形成充满液体的囊肿。PKD可能损害肾功能并最终导致肾衰竭，也可能在肝脏中形成囊肿和引起其他并发症。PKD是肾脏衰竭的主要原因之一。PKD初始症状包括：高血压、血尿、尿频、尿路感染（UTI）、肾结石、背痛、腰痛、腹胀等。
图1：PKD症状
PKD病因主要是遗传因素，较少PKD患者是由于患有其他严重肾脏问题发展而来。总的来说PKD可分成三种类型：
1、常染色体显性PKD
常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）也称成人PKD，外显率近100%。ADPKD有两种已知基因参与：PKD1和PKD2，85%~90%患者与PKD1基因突变有关，而PKD2基因仅占10%~15%。PKD1基因突变的患者较PKD2突变的患者病情严重，发病早，预后差。若父母其中有一方携带致病基因，其子女患病的可能性为50％。
图2：ADPKD遗传方式
2、常染色体隐性PKD
常染色体隐性PKD（ARPKD）比ADPKD少见，体征和症状通常在出生后不久出现，有时在儿童后期或青春期才出现症状，通常称为儿童型PKD。致病基因是PKHD1，定位于6号染色体上。如父母双方均为致病基因的携带者，则其子女患病的概率为25%。
图3：ARPKD遗传方式
3、获得性囊性肾病
获得性囊性肾病（ACKD）并非遗传导致的肾疾病，它通常发生在晚年。ACKD通常在已经患有其他肾脏问题的患者中发展而来。在患有肾功能衰竭或接受透析的患者中更常见。
多囊肾病的囊肿形成过程中，每个囊肿被认为是由单个细胞引发，由体细胞突变或单倍体不足或阈值效应引起。一旦发生这种情况，异常增生的细胞无法形成正常的小管，导致小管区开始扩张。当囊肿增大时，会被从肾元中分离出来。之后持续异常的细胞增殖，囊肿会继续扩大并通过囊性纤维化跨膜传导调节剂而扩大（PMID:25137562）。
图4：PKD形成的过程
PKD1基因位于16号染色体的短臂，编码的多囊蛋白1（PC1）是一种跨膜蛋白，具有长的N-末端胞外尾部，可作为传感器；PKD2基因位于4号染色体的短臂，编码较小的多囊蛋白2（PC2），其在钙转运中发挥作用。PC1或PC2的功能丧失会损害由PAC和ER介导的钙瞬态反应，从而导致细胞内cAMP累积，反过来又导致B-RafMAP2K1/ERK激活的增强的细胞增殖状态。其他的改变包括失去细胞极性和Wnt失调，改变细胞能量的新陈代谢（PMID:30523303）。
图5：PKD发病有关的细胞通路
由于大多数多囊肾疾病属于遗传病，因此对于该类疾病的诊断非常有必要进行基因检测，通过基因检测后，能够明确患者的致病基因，进而明确患者是成人型PKD还是儿童型PKD。从而能够正确的对患者进行遗传咨询，不仅能帮助患者了解疾病，还能为患者提供优生优育的遗传建议。
图6：PKD致病基因
菲沙医学遗传检测助力多囊肾新突变位点发现
患者临床信息
受检者，女，30岁，受检者及儿子均有多囊肾的表型，临床医生疑受检者患有多囊肾。家族史：受检者的姑妈、姐姐患有多囊肾。
图7：家系图
检测结果
在医生推荐下患者将外周血样本交由菲沙医学检验实验室对其进行全外显子组测序检测，结果发现患者携带PKD1基因的杂合变异c.12011_12031dup（p.Trp4011*）
图8：变异检测信息
通过对患者的配偶（Ⅲ-1）、儿子（Ⅳ）、姑妈（Ⅱ-1/2）、姐姐（Ⅲ-3）、弟弟（Ⅲ-4）进行Sanger测序验证，结果显示，患者儿子（Ⅳ）、姑妈（Ⅱ-1/2）、姐姐（Ⅲ-3）均携带PKD1基因的c.12011_12031dup（p.Trp4011*）杂合变异，配偶（Ⅲ-1）和弟弟（Ⅲ-4）均未携带，符合家系共分离。
图9：Sanger测序峰图
结果解读
检出PKD1基因的c.12011_12031dup（p.Trp4011*）杂合变异。暂无该位点致病性的相关报道。依据解读指南，该变异判定为致病变异（PVS1+PP1_Moderate+PM2_Supporting），证据项如下：
PVS1：该变异是一个插入导致的无义突变，导致PKD1基因编码蛋白于第4011位氨基酸处发生提前终止（正常蛋白由4302个氨基酸组成），推测可能会发生无义介导的mRNA降解（NMD）；
PP1_Moderate：一代验证结果显示，PKD1基因的c.12011_12031dup（p.Trp4011*）杂合变异在受检者家系的多例多囊肾患者中检出，符合家系共分离；
PM2_Supporting：该变异在gnomAD数据库中暂无记录。
多囊肾作为长期困扰人类的常见遗传性肾脏疾病，传统的诊断方法是结合家族遗传史，通过超声的影像学方法确诊。但是在患者出现症状，体征之前是无法诊断的，可能会造成治疗时机的延误。
而基因检测可检测患者是否携带多囊肾致病基因，本次永利集团3044医学检测实验室通过NGS方法助力多囊肾患者检出一个新致病性突变位点，但ADPKD的基因诊断非常复杂，尤其是对PKD1的基因检测，该基因存在6个同源的假基因，与PKD1外显子1至外显子33序列相比同源性高达97.7%，由于二代测序短读长的限制，对辅助ADPKD的遗传诊断具有一定的挑战性，而三代测序长读长，可以区分PKD1和有同源序列的假基因，去除假基因的干扰，用于ADPKD患者筛查更可靠。
借助高通量测序技术的基因检测可实现早诊断、早治疗及改善疾病预后，还能帮助有多囊肾家族史的适龄婚育人群及孕妇进行产前诊断，明确突变基因和位点，有助于优生优育。
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