阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。65岁以前发病者,称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。
阿尔茨海默病的症状
1、记忆障碍:阿尔兹海默症最初的症状是记忆障碍,主要表现为近期健忘,随着疾病进展,远期记忆也会逐渐丧失,并出现错构、虚构以及妄想等现象,严重情况下连自身信息都无法正常分辨;
2、功能丧失:主要表现为对时间和地点的定向能力逐渐丧失,且计算能力出现障碍,丧失数字概念,语言能力也会出现障碍,如重复啰嗦、答非所问、自言自语等现象。同时,还会丧失阅读能力,理解能力与判断能力均会下降,不能对周围的事物做出正确理解,也不能独立处理问题;
3、思维情感障碍:情感上逐渐淡漠,不与他人沟通,逐渐发展为完全茫然而无表情的现象,或是出现幻觉,如幻听、幻视等,或是出现妄想症;
4、人格和个性改变:多数阿尔兹海默症患者可表现为自私、急躁、易怒、焦虑、烦躁、多疑等,同时出现性格孤僻,以自我为中心,或是对周围事情不感兴趣,还可能会有暴力倾向;
5、行为障碍:早期的行为障碍以遗忘为主,中晚期可能会出现不分昼夜、四处游走吵闹、不分冷热、不讲卫生等现象,或是玩弄排泄物、性欲亢进等。之后行动出现障碍,表现为动作迟缓、走路不稳、偏瘫,或是卧床不起、大小便失禁、不能自主进食等症状。
最近的研究通过基因测序和实验研究揭示了与AD风险相关的新基因和突变。其中一项研究发现ATP8B4和ABCA1基因中的罕见变异与AD风险显著相关,这为了解AD的遗传基础提供了新证据。另一项研究发现CALHM2基因突变导致星形胶质细胞ATP释放减少,与抑郁症和AD风险相关。该研究还发现CALHM2在连接抑郁症和老年痴呆症中起着关键作用。第三项研究发现ACAA1基因的变异导致溶酶体功能障碍,进而促进AD的发展。这些研究为我们理解AD的发病机制和寻找新的治疗靶点提供了重要线索。
下面就让我们一起来看看这三个研究的具体情况吧~~~
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外显子测序揭示ATP8B4和ABCA1为会增加患阿尔茨海默病风险的新基因
文章题目:
Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease
期刊:
Nature Genetics(IF:30.8)
研究背景:
阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的主要原因,其遗传度估计约为70%。除了常染色体显性早发型阿尔茨海默病(AD)(<所有AD病例的1%,发病时间≤65岁),AD的常见形式遗传率约为70%,其遗传风险位点主要通过全基因组关联研究(GWAS)评估,但往往会遗漏掉一些罕见变异潜在的风险。科学家比较了16036名AD病患和16522名对照(共32558名个体)的外显子组测序数据中罕见破坏性变体的基因负荷。除了TREM2、SORL1和ABCA7中的变异外,观察到ATP8B4和ABCA1中罕见的、预测的损伤性变异与AD风险以及ADAM10中的提示性信号显著相关。此外,RIN3、CLU、ZCWPW1和ACE中的罕见变异负载突出了这些基因作为各自AD全基因组关联研究基因座的潜在驱动因素。与AD风险影响最强相关的变异,特别是功能丧失变异,在早发AD病例中丰富。这些发现为AD中淀粉样蛋白-β(Aβ)前体蛋白加工、Aβ聚集、脂质代谢和小胶质细胞功能的主要作用提供了额外的证据。
研究结果:
最后,科学家还进行了年龄匹配的敏感性分析,以研究其他与年龄相关的条件可能产生的影响,这支持上述基因在AD中的作用。其中,ATP8B4和ABCA1被报告为具有外显子组显著性的新AD风险因素,发现了ADAM10基因中罕见变异与AD 风险关联的提示性证据等。尽管如此,未来仍需要在更大的数据集和实验中确认对这些变异进行评估。此外,在未来的研究中需要研究结构变异的影响,比如拷贝数和重复序列变异。总而言之,对这些罕见致病性变异的鉴定工作能够加强对AD病理学的理解。
结果图片展示:
图1 实验流程图
图2 根据发病年龄和致病性的变异致病性
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CALHM2 V136G 基因多态性减少星形细胞 ATP 的释放,并与抑郁症状和阿尔茨海默病风险相关
文章题目:
CALHM2 V136G polymorphism reduces astrocytic ATP release and is associated with depressive symptoms and Alzheimer’s disease risk
期刊:
Alzheimer’s & Dementia(IF:14)
研究背景:
抑郁症被认为是阿尔茨海默病 (AD) 的前驱状态,但抑郁症增加 AD 风险的潜在机制尚不清楚。单核苷酸多态性 (SNP) 分析用于确定AD 患者的CALHM2变异。通过细胞和分子实验研究CALHM2 V136G突变的功能。我们生成了一种新的基因工程Calhm2 V136G 小鼠模型,并对这些小鼠进行了行为测试。通过多种实验方法,如细胞、分子生化和动物行为学检测,研究人员发现V136G突变导致星形胶质细胞ATP释放减少,从而导致小鼠表现出抑郁样行为;而外源补充ATP可以显著缓解Calhm2 V136G突变小鼠的抑郁样行为。更重要的是,研究人员发现,与正常小鼠相比,长期处于抑郁状态的Calhm2 V136G小鼠在老年时(18个月龄)表现出更严重的认知功能障碍。这些发现提示CALHM2可能是连接抑郁症和老年痴呆症的关键靶点,解释了抑郁症作为独立风险因素促进老年痴呆症发生的重要临床现象。
研究结果:
CALHM2 V136G突变 (rs232660) 与AD显着相关。V136G 突变导致星形胶质细胞中 CALHM2 ATP释放功能丧失并损害突触可塑性。Calhm2 V136G等位基因纯合的小鼠表现出抑郁样行为,但通过给予外源 ATP 可以恢复。此外,Calhm2 V136G 突变使小鼠在老年时认知能力下降。
结果图片展示:
图3 CALHM2 V136G参与抑郁症和AD发生发展模式图
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全基因组+全外显子组测序揭示阿兹海默病发病机制
文章题目:
A novel missense variant in ACAA1 contributes to early-onset Alzheimer’s disease, impairs lysosomal function, and facilitates amyloid - β pathology and cognitive decline
期刊:
Signal Transduction and Targeted Therapy(IF:39.3)
研究背景:
阿尔茨海默病(AD)的特征是进行性突触功能障碍、神经元死亡和脑萎缩,伴有淀粉样蛋白-β(Aβ)斑块沉积和脑组织中过度磷酸化的tau神经纤维缠结积累,这些都导致认知功能的丧失。众所周知的AD致病基因包括APP、PSEN1和PSEN2的致病突变会损害多种途径,包括蛋白质加工、轴突运输和代谢稳态。本研究鉴定了一个错义变异rs117916664 (c.896T>C, p.Asn299Ser [p.N299S])通过全基因组测序,检测了一个中国汉族AD家族的乙酰辅酶a酰基转移酶1(ACAA1)基因,并在一个独立队列中验证了其与早发性家族性AD的相关性。进一步的体外和体内证据表明,ACAA1 p.N299S通过干扰AD的酶活性,损害溶酶体功能,加重Aβ病理和神经元丢失,最终导致小鼠模型的认知障碍。我们的发现揭示了过氧化物酶体介导的溶酶体功能障碍在AD发病机制中的基本作用。
研究结果:
从多角度证实了ACAA1促使AD溶酶体功能异常,并导致了AD患者的溶酶体功能障碍。ACAA1 p.N299S过表达通过影响酶活性,抑制溶酶体功能,加重Aβ病理和神经元丢失,最终导致AD。
结果图片展示:
图4 ACAA1 p.N299S的过表达干扰了人类细胞的整体基因表达模式并抑制了溶酶体和突触
图5 ACAA1 p.N299S介导的溶酶体功能障碍和自噬受损在AD发展中的作用
参考文献:
【1】Holstege H, Hulsman M, Charbonnier C, et al. Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease[J]. Nature genetics, 2022, 54(12): 1786-1794.
【2】Liao Y, Wang Y, Tao Q Q, et al. CALHM2 V136G polymorphism reduces astrocytic ATP release and is associated with depressive symptoms and Alzheimer's disease risk[J]. Alzheimer's & Dementia, 2023.
【3】Luo R, Fan Y, Yang J, et al. A novel missense variant in ACAA1 contributes to early-onset Alzheimer’s disease, impairs lysosomal function, and facilitates amyloid-β pathology and cognitive decline[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2021, 6(1): 325.