皮肤是脊椎动物与外界环境之间的主要物理屏障。皮肤微生物的特征对于了解宿主如何与其微生物共生进化、免疫系统发育、诊断疾病以及探索可能影响人类得人畜共患病的起源至关重要。
尽管目前对人类微生物群进行较多的研究，但对于其他哺乳动物、两栖动物、鸟类、鱼类和爬行动物的皮肤微生物群我们却知之甚少。
本综述的目的是总结如何利用高通量测序更好地了解与脊椎动物类成员相关的皮肤微生物，将探讨皮肤微生物类群与脊椎动物之间的联系，包括地理位置、生物性别、动物互作、饮食、圈养、母亲转移和疾病。关于宿主进化史与它们的皮肤微生物群落或系统共生的平行模式的最新文献也将被分析。在设计未来的微生物组研究时，如益生菌研究和濒危动物的保护策略研究，必须考虑这些因素，以确保基础研究得出的结论能转化为有用的应用。
皮肤微生物组研究旨在通过提供宿主生物与其多种真菌、细菌、古细菌和病毒的进化过程的信息来更好地了解人体最大的器官，描述免疫系统和诊断疾病的特征，并探索疾病的病因。高通量测序的出现极大地扩展了对皮肤微生物群及其对健康的影响的认识。例如，现在已经认识到，人类的独特皮肤微生物群落的与饮食、年龄、以及特定的身体区域采样相关。这些数据对于理解皮肤微生物群如何促进皮肤健康和疾病很重要。
现在，大多数皮肤微生物组的研究都集中在人类、宠物、家畜及两栖动物。鱼类和鸟类受到的关注较低，并且现有许多研究都是以养殖为基础的。探讨爬行动物的皮肤微生物群的研究很少。这篇综述的目的是总结利用高通量测序的研究，以更好地了解与脊椎动物相关的皮肤微生物。具体来说，将探讨皮肤微生物群和脊椎动物特征之间的联系，包括地理位置、生物性别、饮食、圈养、母性转移和系统共生（图1）。由于其他综述概述了人类皮肤微生物组的研究，本综述主要关注非人类动物的皮肤微生物。
图1 影响脊椎动物皮肤微生物群的因素举例
脊椎动物皮肤生理学
哺乳动物皮肤的最外层是表皮，由于表皮与周围环境的直接接触，所以表皮微生物的研究最多。在表皮上共生微生物群通过产生抑制性化合物或竞争资源来保护身体免受可能引起疾病微生物的侵害。与肠道或口腔相比，表皮不断脱落，并且其温度、酸碱度和湿度较低，加之盐和抗菌剂浓度相对较高，是一个不利于微生物生活的环境。
据估计，人类皮肤表面约有106到109个微生物/cm²。不同的身体部位取样存在几个数量级的差异。尽管更容易采用侵入性的技术取样，如皮肤活检或手术刀刀片刮伤，收集到的微生物数量比浅表皮拭子更多，但在检测到的微生物群落中没有显著的差异。
哺乳类包含人类进化中最接近的近亲。非人类哺乳动物通常拥有更密集的的皮毛。哺乳动物有皮脂腺和两种汗腺，包括分泌腺和汗腺，这两种汗腺都可能具有不同的微生物群。
鸟类爬行动物的皮肤（以下称“鸟类”）具有不同于哺乳动物的生理特征。尽管鸟类和哺乳动物之间最显著的区别在于羽毛，但鸟类的表皮也较薄，没有皮脂腺，而且表皮过渡层的脂质比例较高。鸟类与爬行动物，尤其是现代鳄鱼的亲缘关系，比哺乳动物更近。它们的羽毛被认为是经过修饰的鳞片和表皮的组成，表皮是包括脊椎动物的皮肤、腺体、毛发和指甲层。此外，鸟类脚上有鸟鳞，只有一个腺型。尿脓腺（“preen腺”）位于大多数鸟类的背部，分泌出一种油性分泌物，用于包裹羽毛。
非鸟类爬行动物（以下称“爬行动物”）包括鳄鱼、海龟、蛇和蜥蜴。这类羊膜（“胎儿周围的膜”）代表了第一批向陆地过渡的动物，这导致了它们的表皮也随之转移。爬行动物也是最早进化出多层角质层的动物，再加上额外的脂质以防止陆地失水。陆地生活方式也导致了气体交换和粘液的损失，这发生在大约3.4亿年前。褶片状β-角蛋白多肽参与形成蜥脚类的羽毛、鳞片和爪，与形成毛发的螺旋状α-角蛋白多肽不同。
两栖动物，如青蛙和蝾螈，拥有一层薄而持久湿润的皮肤，这层皮肤具有透水性，能够进行气体交换。与其他脊椎动物不同，它们的皮肤有助于呼吸和渗透调节，同时起到先天免疫器官的作用。简言之，这些四足动物是第一批进化出角质细胞的脊椎动物，角质细胞在生物体周围形成一个保护性的外包膜，有助于陆地生存。此外，它们的皮肤覆盖着一层富含糖的粘膜层，这层粘膜可作为致病细菌和真菌的生长基质。因此，许多两栖动物微生物群的研究都集中在阐明受感染动物和未受感染动物之间的差异上，试图创建保护策略来防止物种灭绝。特别是针对壶菌的研究，最近宣布壶菌造成了有记录以来最具破坏性的生物多样性丧失。因此，两栖动物皮肤微生物群比其他几种脊椎动物更具特征。
鱼类是由六种脊椎动物进化而来的一个多样化的分支。它们的鳞片形成于中胚层，不具有角蛋白和角质层，这与在表皮中形成的角化爬行动物鳞片形成对比。和两栖动物一样，鱼类也有一层黏液，包裹在表皮周围，是动物与其水生环境之间的另一个重要屏障。黏液是免疫原性化合物的复杂黏性混合物，如黏液素、免疫球蛋白、溶菌酶、抗菌肽和防御素，它们对先天免疫和适应性免疫都有贡献。除了这些杀菌化合物，粘膜层还含有大量适合细菌生长的糖和氨基酸。
非人类陆生哺乳动物
尽管哺乳动物的微生物群很重要，但在非人类哺乳动物身上只进行了很少的皮肤微生物组研究。对猫狗的初步培养研究表明，猫狗的皮肤细菌多样性最低。其他研究表明，松鼠、浣熊、牛、猪、羊和狗以微球菌和葡萄球菌为主，其中100%的猪和牛、90%的人和马、77%的实验室小鼠和40%的狗中检测到葡萄球菌。
与人类皮肤微生物组研究相似，使用高通量测序的能力扩大了我们对脊椎动物皮肤微生物多样性的理解。
与人类皮肤微生物组研究相似，利用高通量测序扩大了我们对脊椎动物皮肤微生物多样性的理解。一项大型研究使用皮肤拭子评估野生、农场、动物园和家庭动物的皮肤微生物群落，发现与人类样本相比，大多数动物具有更高的多样性和不同的皮肤微生物群落。该研究评估了背部、躯干和大腿内侧的皮肤样本，发现覆盖毛发的身体部位之间没有显著差异。
人和动物皮肤的差异很大程度上是由于哺乳动物皮肤上放线菌相对丰度的降低，而拟杆菌门细菌的丰度相应增加。一项比较人类和灵长类腋窝的研究还发现，人类的皮肤群落与包括大猩猩、黑猩猩、恒河猴和狒狒在内的非人类灵长类动物相比是特异的。
对健康和过敏的狗和猫的16S rRNA基因研究也发现，动物皮肤上的物种丰富度和多样性高于人类研究，其中变形杆菌门和拟杆菌门中的细菌相对丰富。与毛发皮肤相比，同伴动物的粘膜表面的细菌群落较少。然而，在马的不同毛发解剖区域中也观察到群落结构的显著变化，这表明其他因素影响动物的微生物群落，如与其他脊椎动物的接触和环境。
根据人类皮肤宏基因组分析，真菌比细菌丰度低。狗和猫也被不同的真菌群落所寄生，这些真菌群落通常在毛发和粘膜表面以及疾病状态上有所不同。除了脚的部位，狗和猫的真菌生物群比人类表皮的真菌生物群更为多样，主要是真菌属，包括枝孢菌属、交链孢菌属和表生菌属，而马拉色菌属在人类皮肤中的相对丰度为90%。
人体微生物群落的总体组成受性别、年龄、饮食、卫生产品的使用、种族、同居、栖息地和地理位置的影响（图1）。就生物学性别而言，只有少数研究发现雄性和雌性哺乳动物之间存在显著差异，如加拿大的圈养红袋鼠和乌克兰的野生河岸田鼠。尽管饮食与皮肤微生物群之间的联系尚未确定，但饮食与健康哺乳动物（包括食肉动物、杂食动物和食草动物）肠道微生物群的组成有关。因此，饮食也被认为会影响皮肤微生物群和皮肤疾病。犬臭味是与微生物群落变化相关的另一个因素，臭味猎犬的多样性低于对照犬，主要是由于嗜冷杆菌属和假单胞菌属的丰度较高。
与人类相似，非人类脊椎动物皮肤微生物也在母体上转移到胎儿上（图1）。袋鼠，有袋类保护其发育后代。袋鼠皮肤样本与袋相似，而与其口腔和肠道样本不同。
地理位置是影响哺乳动物皮肤微生物群的重要因素（图1）。对北美蝙蝠的两项研究得出结论，地理位置是微生物群落组成的重要预测因子。最近的一项研究发现，人类和三种猪的皮肤微生物群在高海拔和低海拔地区的居民中存在差异。特别是，在高海拔地区的个体中，节杆菌、肉芽杆菌、纤维单胞菌科、拟杆菌科和黄单胞菌科的分类群显著增加。一项研究还描述了季节性对狗的皮肤微生物群有影响；另一项研究描述了同居个体共享他们的微生物群，正如之前在人微生物所证实的那样。
有证据表明，伴生动物和它们的宿主相互转移微生物，进而影响检测到的人类皮肤微生物群（图1）。这些证据表明，皮肤微生物群的脱落既影响无生命物体的微生物群落组成，也影响有生命的微生物群落组成。事实上，与室外的仓鼠相比，室内猫科动物与它们的主人有着相似的微生物群落。居住在同一封闭栖息地的动物，如人类及其宠物在一所房子里，在谷仓里的同伴动物，或在笼子里的动物园动物，可能会改变彼此各自的微生物群。
建筑环境研究表明，家庭表面很快被其居民的微生物群所占据。因此，动物之间的皮肤微生物群转移可能发生在直接皮肤与皮肤接触或通过与共享表面的间接接触。虽然在不受控制和复杂的环境中很难确定转移方向，但这些传播途径对传染病和人畜共患病的传播具有重要意义。反过来，环境也可能是新的微生物栖息在皮肤上的一个重要来源，这可能是由于与水、土壤或家庭表面的直接接触而产生的。
许多微生物疾病是复杂的，可能涉及许多微生物的相互作用。许多致病微生物直接竞争人体皮肤上的物理空间和食物来源，包括糖、氨和氨基酸，但与共生体相比，它们具有危害宿主的毒力因子。共生皮肤细菌，如表皮葡萄球菌，产生抗菌化合物，以限制暂时性微生物的殖民和占用资源。然而，具有致病性岛的病原体能够在资源上超过丰度高的共生体，避开宿主免疫系统，随后降低典型健康皮肤种群的丰度。此外，皮肤屏障的缺陷可能导致病原微生物的渗透和随后的皮肤炎症，如特应性皮炎患者。丝胶蛋白是皮肤屏障的重要组成部分。编码flg基因的突变导致角质层增厚、脱水和更严重的临床症状。脂质双层、紧密连接和蛋白酶的缺陷也与特应性皮炎的严重程度增加有关。健康皮肤上的微生物群落通常更为多样，有证据表明，微生物群落的组成会影响特应性皮炎和过敏性皮肤疾病、牛蹄炎、兽疥癣、蝙蝠白鼻综合征。患有皮肤过敏和特应性皮炎的狗比健康的狗表现出较低的细菌丰富度和皮肤多样性，因为它们的中间层葡萄球菌比例增加。虽然特应性皮炎猫的多样性没有变化，但它们的皮肤中也有较高比例的葡萄球菌。
马有一个稳定的皮肤微生物群，一旦伤口愈合，它就能够恢复到最初的成分。在实验性诱导伤口实验中，伤口形成后早期梭杆菌和放线杆菌数量增加。研究记录了约80天伤口愈合过程中哺乳动物皮肤群落随时间变化的关键信息，并提供了治疗伤口的指导数据。上述研究侧重于报告健康个体的多样性，动态变化的群落仍然能够维持稳定的生态系统功能。随后的人类微生物组研究表明，随着时间的推移，健康的人类皮肤微生物组相对稳定，具有固定的丰富微生物物种，而多样性的降低可能导致疾病。提高微生物多样性的特应性皮炎治疗可以改善病情。
蹄炎影响牛蹄，导致跛足，对农业造成重大经济损失。患有蹄炎的动物具有更高的细菌多样性，并增加了与拟杆菌、变形杆菌和螺旋体相关的细菌的患病率。尤其是，螺旋体在深部病变中含量丰富，可能来源于肠道贮存器。羊蹄疫是一种类似的传染病，导致整个羊群跛足。节瘤拟杆菌可能引发该病，而坏死梭杆菌在感染中起次要作用。蹄炎和羊蹄疫都是多微生物疾病的例子，在临床症状出现之前，多个皮肤微生物群分类发生了变化。生态失调还影响脊椎动物皮肤的真菌微生物群，对于患有过敏性皮肤病的狗和猫，它们的真菌在不同的身体部位变得非常相似。
结 论
1、发现与人类样本相比，大多数动物具有更高的多样性和不同的皮肤微生物群落；
2、动物背部、躯干和大腿内侧的皮肤样本，发现覆盖毛发的身体部位之间微生物没有显著差异；
3、除了脚部位，狗和猫的真菌生物群比人类表皮的真菌生物群更为多样，主要是真菌属，包括枝孢菌属、交链孢菌属和表生菌属；
4、除了脚的部位，狗和猫的真菌生物群比人类表皮的真菌生物群更为多样，主要是真菌属，包括枝孢菌属、交链孢菌属和表生菌属；
5、地理位置是微生物群落组成的重要预测因子；
6、季节性对狗的皮肤微生物群有影响，同居个体共享他们的微生物群；
7、动物之间的皮肤微生物群转移可能发生在直接皮肤与皮肤接触或通过与共享表面的间接接触；
8、提高微生物多样性的特应性皮炎治疗可以改善病情；
9、生态失调还影响脊椎动物皮肤的真菌微生物群，对于患有过敏性皮肤病的狗和猫，它们的真菌在不同的身体部位变得非常相似。
参考文献：
Ashley AR , Aline RH , et al . The skin microbiome of vertebrates. Microbiome.. 2019.05.08
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