基因重测序技术可以帮助科研者更好的了解与癌症和罕见病相关的基因变异。通过对患者基因组进行测序，研究者可以发现某些基因有异常，这些异常可能会导致癌症或罕见病的发生。在癌症研究中，基因重测序可以帮助识别某些致癌基因的突变，从而促进早期癌症筛查和治疗。此外，基因重测序还可以揭示肿瘤细胞内部的复杂变异模式，帮助科研者更好地理解癌症的进展机制，并为新的治疗方法提供有价值的线索。在罕见病的诊断和治疗上，基因重测序也起到了重要的作用。由于罕见病通常是由基因突变引起的，通过对患者基因组测序，科研者可以发现可能导致该病发生的基因变化，从而帮助医生进行准确的诊断和治疗。
当下，基因组重测序技术在罕见病和癌症研究中扮演着越来越重要的角色。
为了让大家更好地了解这一领域的研究思路，小编精选了三篇菲沙医学项目文章进行介绍。
01
原发性胶质母细胞瘤向继发性胶质肉瘤的遗传改变和克隆进化研究
文章题目：Genetic alteration and clonal evolution of primary glioblastoma into secondary gliosarcoma
期刊：CNS Neuroscience & Therapeutics（IF：7.035）
研究背景：
继发性胶质肉瘤（SGS）很少在原发性多形性胶质母细胞瘤（GBM）治疗后发生，并包含胶质瘤和肉瘤成分。SGS肉瘤成分的起源和克隆进化仍不确定。治疗性放疗具有诱变性，可在具有其他肿瘤表型的患者中诱发肉瘤，但放疗和SGS肉瘤成分诱导之间可能的因果关系仍未被探索。在此，研究了一例原发性GBM患者在放化疗后进展为SGS的SGS的克隆起源。
研究方法：
采用全基因组测序和深度全外显子组测序方法检测GBM和SGS的体细胞突变谱，突变特征是为了研究放化疗与SGS发病机制之间的关系。
研究结果：
一个包含两个肿瘤抑制基因NF1（变异等位基因频率[VAF]：GBM 50.0%，SGS 51.1%）和TP53（VAF：GBM 26.7%，SGS 50.8%）的突变簇在GBM和SGS中共享。SGS表现出过度的C>A（G>T）转位（氧化DNA损伤特征），但没有特征11个突变（烷基化剂-暴露特征）。由于辐射通过产生活性氧来诱导DNA损伤，在这例SGS中观察到的突变很可能是放疗而不是化疗的结果。结论：继发性胶质肉瘤成分可能是单克隆来源，而NF1和TP53发生突变的克隆可能是本例SGS的创始克隆。
结果图片展示：
图1 GBM和SGS组织中标准化拷贝数谱和SNVs、indels、CNVs和SVs可视化图
图2 体细胞突变的聚类和克隆进化
02
脑室囊性肾病肿大的遗传学及植入前诊断研究
文章题目：Genetic and preimplantation diagnosis of cystic kidney disease with ventriculomegaly
期刊：journal of Human Genetics（IF：3.755）
研究背景：
脑室肿大伴囊性肾病（VMCKD）是一种罕见而严重的疾病，其特征是脑室肿大、母体血清甲胎蛋白（MSAFP）或羊水甲胎蛋白（AFAFP）水平显著升高，以及类似于芬兰先天性肾病的肾脏疾病。CRB2（NM_173689）基因的隐性突变已被证明是导致该综合征的原因。研究中描述了一个非血亲的中国家庭与两个胎儿的影响与VMCKD。在CRB2基因中发现了一个新的具有共分离的复合杂合突变。一个突变[c.1960G>C (p.A654P)]。而另一个突变[c.3078_c.3093delGGCGCGGCCCCGGCCC (p.L1026Lfs*110)]是遗传自母亲的。在完全知情同意的情况下，对携带者夫妇进行了单基因疾病（PGT-M）的植入前基因检测，并成功地阻断了该疾病的遗传。研究对VMCKD的分子诊断和遗传咨询具有重要意义，并扩展了CRB2基因的突变谱。
研究方法：
病例报告：该家庭的非血亲父母身体健康，且为汉族。31岁，这位母亲的第一次怀孕，妊娠18周时的超声扫描显示双侧脑室肿大，肾脏有回声，左心室1.59 cm，右心室1.92 cm，头围（HC）为16.8 cm，没有测量MSAFP，20周时终止妊娠。32岁时，她第二次怀孕了，妊娠16周时MSAFP为14.99 MOM，妊娠25周时超声扫描显示双侧脑室肿大伴脑积水，肠回声，肾脏回声和胎儿胃小气泡，脑室肿大的尺寸分别为2.9（左）和3.0（右）cm，HC为25.6 cm，胎儿胃泡为0.55×0.23 cm，26周时终止妊娠。
图3 妊娠25周时的脑部超声扫描，显示双侧脑室肿大伴脑积水
作者对从父母和胎儿材料的外周血中提取基因组DNA，进行了全外显子组测序（WES），并进行了相应的数据分析。
研究结果：
该研究结合了WES、生物信息学分析和PGT-M，有效地阻断了遗传缺陷的传播。本研究首次在CRB2基因中发现一个新的复合突变，并使用PGT-M筛选一个健康新生儿的正常胚胎。
结果图片展示：
图4 a. 一个胚胎的CNVs被染色体正常；
b. 用脐带血进行Sanger测序，证实了突变，该婴儿只携带该突变(c.1960G>C, p.A654P)是从父亲那里继承来的；
c. 婴儿的cnv；
03
全基因组测序分析ALDH2、CCNE1和SMAD3是泌尿系统上皮癌的潜在预后标志物
文章题目：Global gene expression profiling identifies ALDH2, CCNE1 and SMAD3 as potential prognostic markers in upper tract urothelial carcinoma
期刊：BMC Cancer（IF：4.638）
研究背景：
目前关于上尿路上皮癌（UTUC）的分子特性和预后标志物的知识很少，通常基于膀胱尿路上皮癌（UC），这被认为与UTUC有共同的危险因素。然而，有研究表明，这些癌症的肿瘤行为和分子生物学存在差异，需要全面的研究来指导UTUC的临床管理。近年来，大规模测序技术使人们能够深入了解许多癌症的生物学特性，而基于这种方法的分子预后标志物正在迅速出现。本研究的目的是通过大规模平行测序来表征UTUC的基因表达模式，并识别出可能影响UTUC患者预后的潜在分子标志物。
研究方法：
比较了来自10名UTUC患者和匹配的正常组织的全基因组mRNA表达谱，以确定显著解除调控的基因。还检测了103例UTUC患者的预后标志物候选的蛋白水平，并使用Kaplan-Meier模型和Cox回归检测了这些标志物与总生存期的相关性。
研究结果：
显著解除调控的基因的功能富集显示，UTUC的表达模式以细胞增殖和代谢紊乱为特征。比较了UTUC和膀胱UC的表达谱。研究结果强调了这两种癌症的共同特征（如细胞周期和生长信号转导的紊乱）和肿瘤特异性特征（如UTUC的代谢异常和膀胱UC中粘附通路的中断）。重要的是，发现在103例独立患者中，ALDH2的低蛋白表达而高CCNE1和SMAD3与深度的增加（*P <0.05）和较低的总生存率（***P <0.0001）显著相关。多因素Cox回归分析显示，这三个基因均为UTUC患者的独立预后指标（***P <0.001）。
研究描述了UTUC的综合表达谱，并强调了UTUC和膀胱UC之间的表达模式的共同点和差异。首次揭示了ALDH2、CCNE1和SMAD3与UTUC患者的预后相关。
结果图片展示：
图5 每个患者中差异表达基因（DEGs）的数量和差异表达的qPCR验证
图6 UTUC与膀胱UC具有共同的和肿瘤特异性的分子特征
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