摘要
子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是女性生殖道最常见三大妇科恶性肿瘤之一，具有显著的异质性，发病率及死亡率逐年提高且呈年轻化趋势。随着基因组学的深入研究以及精准医疗的需求，开展子宫内膜癌的分子分型势在必行。EC分子分型能够筛选出可接收保守治疗以及从靶向治疗中受益的患者，并辅助临床医生预测患者预后及调整治疗策略，因此中国妇科肿瘤临床实践指南第7版（2023讨论稿）建议对不同时期的EC进行分子分型。
子宫内膜癌概述
子宫内膜癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，其中以腺癌最常见。最新版中国妇科肿瘤临床实践指南，建议对以下人群进行定期筛查（图1）。
图1.筛查人群及诊断
过去，子宫内膜癌主要采用传统病理形态学进行分型及诊断。然而，随着精准医疗的发展，传统病理形态学分型已经不能满足临床诊断与治疗的需要，而基因组学研究的进步及相关技术的推广，对子宫内膜癌进行分子分型以提供更多的肿瘤生物学信息，补充和完善单纯的病理形态学分型以提高诊断的精准率，对患者给予个体化治疗。
子宫内膜癌分子分型
子宫内膜癌患者一般预后较好，但仍有15%～20%的人群具有复发风险。
传统病理形态学分型，WHO将子宫内膜癌分为子宫内膜样癌、浆液性癌、黏液性癌、透明细胞癌、神经内分泌癌、癌肉瘤、未分化癌、去分化癌、肾腺癌及中肾样腺癌等。Bokhman依据子宫内膜癌与雌激素的关系、组织病理学、发病机制等因素，把子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型子宫内膜癌为雌激素依赖型，主要包括子宫内膜样癌及黏液性癌，常发生于相对年轻、肥胖的患者，恶性程度低，预后较好；Ⅱ型子宫内膜癌为非雌激素依赖性，包括子宫内膜浆液性癌及透明细胞癌，好发于老年患者，与肥胖无关，侵袭性较强，预后较Ⅰ型子宫内膜癌差，通常需要辅以化疗。
已有的研究发现，Ⅰ型子宫内膜癌在形成过程中常较早发生PTEN基因突变，并与磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路中的其他基因突变常常共存，其他常见的突变基因包括FGFR2、ARID1A、CTNNB1、PIK3CA、PIK3R1和KRAS基因。约1/3的Ⅰ型子宫内膜癌中存在微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI），但在Ⅱ型子宫内膜癌中并不常见。Ⅱ型子宫内膜癌中较为常见的突变基因包括TP53、PIK3CA和PPP2R1A基因。
因此WHO女性生殖器官肿瘤分类（第5版）、欧洲妇科肿瘤协会（ESGO）、美国NCCN指南和中国的《子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）》都推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行分子分型（命名见下表）。专家共识推荐可选择活检、刮宫或手术切除肿瘤标本。推荐结合POLE基因核酸外切酶结构域突变状态、MMR/MSI状态和p53状态进行综合判定，分为4种亚型。子宫内膜癌不同的亚型其预后存在较大差异，其中POLE突变型的预后最好，其次是低拷贝数变异型、MSI-H型，高拷贝数变异型的预后最差。
表1.分子分型命名对照表
图2.子宫内膜癌TCGA分子分型及预后
最新版中国妇科肿瘤临床实践指南对于子宫内膜癌分子分型也进行详细介绍，并提出建议（图3）。
图3.子宫内膜癌分子分型及建议
3%~5%的患者存在多重分子亚型，针对多重分子亚型病例的预后研究提示，同时发生POLE mut和p53 abn的病例，建议归类为POLE mut；同时发生POLE mut和MMRd的病例，建议归类为POLE mut；同时发生MMRd和p53abn的病例，建议归类为MMRd。因此分子分型建议遵循以下判读顺序（图4）：
√ 首先依据POLE基因检测结果进行判断，发生POLE基因致病变异时，则判定为POLE mut；
√ 在POLE基因为野生型或发生非致病变异时，再依据MMR/MSI状态进行判断，若为dMMR或MSI-H，则判定为MMRd；
√ 若MMR/MSI状态为pMMR或MSS（MSI-L和MSS均归类为MSS）时，进一步依据p53状态进行判断，若p53蛋白表达异常或TP53基因为突变状态，则判定为p53abn；若p53蛋白表达正常或TP53基因为野生型状态，则判定为NSMP（2A类）
图4分子分型推荐检测路径
不同的分子亚型具有不同的特征：
菲沙医学基于高通量测序平台开发了子宫内膜癌TCGA分子分型检测项目。根据NCCN指南和子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版），通过高通量测序方法检测POLE基因突变，MSI状态和TP53基因突变对子宫内膜癌患者进行精确分子分型，进一步指导子宫内膜癌患者的预后及辅助治疗，并提示肿瘤遗传（林奇综合征）风险。
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