季节性情感障碍（seasonal affective disorder，SAD）是以季节性呈周期规律发作的抑郁症，通常发生在秋末和冬季，因此也叫冬季抑郁症，症状表现为情绪低落、无精打采、睡眠失调、生物钟紊乱、不愿社交、食欲体重消退。在高纬度地区，大约有10%的人在冬天会患有抑郁症，这些SAD患者1年中有1/3的时间被心里疾病折磨，大大降低其幸福指数。
目前已知SAD的病因与多种因素有关，其中认可度较高的主要有高纬度，如SAD常见于北欧等冬季持续较长区域，再就是冬季光照时间短，褪黑素（melotonin，MT几乎在每个精神障碍患者体内分泌都有改变）分泌增高也与SAD的发病有关。但由于人脑组织取样的局限性，目前分子发病机理尚不明确。
2020年4月刊登于美国科学院院报PNAS的一篇文章（题目“Seasonal changes in NRF2 antioxidant pathway regulates winter depression-like behavior”）另辟蹊径，选取有同样冬季抑郁症表现的成年雄性青鳉鱼作为研究对象，模拟季节光照和温度，分为冬季组（SC）和夏季组（LW），从生理表型观察，代谢组、转录组及其组学关联等多个角度对脑组织进行研究。
在行为监测实验中，与LW组相比，SC组偏好下潜，待在底部不动，也没有交友的兴趣，喜欢呆在黑暗中，只想做一枚忧郁安静的美男子。为了排除性别差异，研究者补充了雌性青鳉鱼进行对比，结果仍然是一枚忧伤的文艺女青年，在这一刻，上帝是公平的。
图1 青鳉鱼在冬季气候下社交变少，更加焦虑
前面我们提到过，SAD的病因与机体褪黑素水平有关，因此研究者对SC和LW组青鳉鱼全脑进行204种代谢产物测定，其中68个代谢分子存在显著的季节性变化，这其中包括对抑郁症起因最重要的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）。在人体内，色氨酸被松果腺细胞摄取后，在色氨酸羟化酶的催化下，转变成5-HT，后者在各种酶的作用下合成褪黑激素。而在测定结果中，与LW相比，SC组的5-HT、谷氨酸盐（氨基酸神经递质）的水平均更高，目前多项临床试验结果表明谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂氯胺酮 (ketamine)在治疗焦虑障碍、强迫症、创伤后应激障碍等方面具有积极效果，但具体服用建议需遵循医嘱。
图2 5-羟色胺、谷氨酸盐、牛磺酸代谢水平
代谢组告诉我们机体已经发生的事情，转录组则告诉我们机体可能发生的事情，追本溯源，研究者对SC和LW组青鳉鱼全脑进行转录组研究，共发现3306个差异转录本。其中两类基因呈现显著的差异表达，一类是调控生物钟节律的基因，如PER2、PER3和CRY2，与LW组相比，它们在SC中节律被打断，表达振幅显著降低；另一类是炎症标志物基因，如细胞因子IL6、IL10和B细胞激活因子BAFF，在SC中表达显著升高。多项研究表明炎症应答和氧化刺激会改变某些脑部区域的脊柱密度，研究者对青鳉鱼脑组织DI区域（类似于哺乳动物脑海马体）外侧部进行检测，证实SC组的脊柱密度显著下降。此外，差异基因的IPA分析也显著富集到与抑郁症相关的代谢通路，如雌激素受体信号转导、NRF2介导的抗氧化应答等。
图3 生物钟节律基因和炎症基因表达水平变化
“望闻问切”结束，下一步就是如何“对症下药”。出于严谨，对SC条件下的不同组别的雄性青鳉鱼，研究者前后进行3轮筛选测试，涉及112种现存药物，最后只有传统中药雷公藤红素（Celastrol）有持续效果并通过3轮筛选。前人研究报道Celastrol会激活NRF2信号通路，在本研究LW组中也发现NRF2抗氧化通路激活。对于这一有趣的发现，研究者对SC组青鳉鱼进一步进行了Celastrol处理的转录组研究，证实了NRF2通路相关基因受到了激活。由此产生灵感，研究者发现另一种NRF2激活子富马酸二甲酯（DMF）和Celastrol有相似的疗效。为了进一步验证NRF2对冬季抑郁症的调控作用，研究者采用CRISPR/Cas9技术获得NRF2突变体，即使在LW环境下，这些突变体社交活动也显著减少，表明NRF2的确在抑郁症的病因中扮演了非常关键的角色，后续可以重点围绕NRF2开展靶向治疗。
图4 冬季抑郁症发病机制的假设模型
健康小贴士
· 中医说，善于疏肝理气，使身心处于平和自然状态，不焦不躁，对生活充满热情，养成良好的生活作息
· 西医说，多晒太阳，多运动，光疗能改变昼夜的时间节律，延长光照时间，可以明显减少早醒，改善抑郁情绪
最后愿大家大病不来，小病勿扰，健康快乐每一天！
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