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PCD相关基因DNAAF3的新突变导致男性弱精症不育

图1 文章发表信息

文章名：

A novel mutation in PCD-associated gene DNAAF3 causes male infertility due to asthenozoospermia

发表期刊：

Journal of Cellular and Molecular Medicine

发表时间：

2023.08

研究亮点：

这项研究的亮点在于发现了与原发性纤毛运动障碍（PCD）和不孕症相关的新基因DNAAF3的突变。通过对一名PCD不孕患者进行全外显子组测序，研究人员确定了DNAAF3基因的一个新的纯合子突变（c.551T>A；p.V184E）。进一步的研究表明，这种突变导致患者精子的外动力蛋白臂完全缺失，内动力蛋白臂部分缺失，从而导致严重的弱精子症和男性不育。值得注意的是，尽管患者的精子活力受到影响，但通过胞浆内注射技术，患者的妻子成功怀孕，克服了不孕症的问题。这一发现表明，尽管DNAAF3突变导致严重的精子运动障碍，但仍存在一定的生育机会。

该研究不仅有助于我们更好地了解DNAAF3突变患者的精子表型特征，还扩展了DNAAF3突变的谱。这对于PCD和不孕症患者的遗传诊断和治疗具有重要意义。这项研究为我们对人类精子鞭毛轴突缺陷的理解提供了新的突破，为解决相关疾病的不育问题提供了希望。

图2 先证者（II:1）中DNAAF3突变的鉴定

TP53外显子5突变提示IV期非小细胞肺癌患者无进展生存期较差

图3 文章发表信息

文章名： 

TP53 Exon 5 Mutation Indicates Poor Progression-Free Survival for Patients with Stage IV  NSCLC

发表期刊：

Frontiers in Bioscience-Landmark

发表时间：

2023.07

研究亮点：

这项研究的亮点在于通过NGS技术分析了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤样本中的基因突变情况，并探讨了这些突变与患者预后的关系。研究结果显示，TP53基因突变是NSCLC肿瘤中最常见的基因改变，其发生率为68%。其次是EGFR（49%）、CDKN2A（12%）、LRP1B（9%）和FAT3（9%）的突变。在85例IV期NSCLC患者中，与一线化疗相比，一线靶向治疗显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。对于65例存在EGFR、ALK、ROS或BRAF突变的IV期NSCLC患者，一线靶向治疗也显著延长了患者的PFS。

研究还发现，在接受一线靶向治疗或化疗的TP53突变患者中，错义突变是最常见的突变类型，其中第5外显子是最常见的突变位点。

结论是，第5外显子TP53突变可以独立预测IV期NSCLC患者在一线治疗后的PFS较差。此外，TP53外显子5和LRP1B的突变与患者PFS较短相关。因此，这些患者可能受益于免疫治疗或免疫化疗的治疗策略。这些发现为NSCLC患者的个体化治疗和预后评估提供了重要的依据。

图4  III期或IV期非小细胞肺癌患者的突变景观

TLR1基因中一个新的错义复合杂合子变异与类风湿性关节炎的易感性结构视角和功能注释相关

图5 文章发表信息

文章名：

A novel missense compound heterozygous variant in TLR1 gene is associated with susceptibility to rheumatoid arthritis — structural  perspective and functional annotations

发表期刊：

Clinical Rheumatology

发表时间：

2023.07

研究亮点：

这项研究的亮点在于通过全外显子组测序（WES）对巴基斯坦两个血亲家庭的类风湿性关节炎（RA）患者进行了研究，以寻找新的、高影响的、与RA易感性相关的遗传变异。

研究结果显示，在逐步筛选的过程中，发现了约17,000个变异，其中2,651个被预测为有害变异，其中196个与风湿性关节炎直接相关。当选择纯合子隐性遗传模式时，发现了两个新的致病变异（c.1324T>C，p.Cys442→Arg442；c.2036T>C, p.Ile679→Thr679），它们在调节RA的表型表达和外显率中发挥了复合杂合性的作用。通过分子动力学模拟（MDS）研究，评估了TLR1基因的错义单核苷酸突变（Cys442→Arg442；Ile679→Thr679）的结构和功能后果。研究发现，与野生型构象相比，突变体TLR1-TIR/TIRAP-TIR复合物具有更稳定的结构域分裂，并且与促炎细胞因子的分子相互作用增加。基因共表达网络分析进一步强调了TLR1基因与白细胞介素-6的产生和CHRNG基因的乙酰胆碱受体活性之间的相关功能。

研究结论是，通过病例对照研究验证的结果表明，通过全外显子组测序识别并结合Sanger测序和分子动力学模拟的变异是新的疾病变异，可能在独立的或家族特异性背景下赋予RA易感性。这些发现为理解RA的遗传基础和个体化治疗提供了重要的线索。

图6 经过遗传分析筛选标准选择的11个基因表达的热图

ATRX异常神经母细胞瘤中两种相反的基因表达模式

图7 文章发表信息

文章名：

Two opposing gene expression patterns within ATRX aberrant neuroblastoma

发表期刊：

PLOS ONE

发表时间：

2023.08

研究亮点：

该研究关注神经母细胞瘤中染色质重塑因子ATRX的畸变。这些畸变主要由35个外显子编码的基因引起，其中多外显子缺失（MEDs）是最常见的ATRX畸变类型。研究发现，约75%的MEDs可能会产生帧内融合蛋白，与无义突变相比，这种蛋白具有潜在的功能获得效应。由于ATRX异常神经母细胞瘤患者来源的模型较少，研究人员利用CRISPR-Cas9技术在神经母细胞瘤细胞系和类肿瘤细胞系中创建了等基因的ATRX异常模型。总RNA测序分析：对这些模型和患者来源的模型进行总RNA测序，并进行基因集合富集分析（GSEA）。结果显示，在等位基因ATRX外显子2-10MED模型系统、患者来源的MED模型和包含两名ATRX外显子2-10MED患者的肿瘤数据中，与核糖体生物发生和一些代谢过程相关的基因表达降低。ATRX在核糖体稳态调节中的作用：研究人员的验证实验进一步证实了ATRX在核糖体稳态调节中的作用。

研究发现，ATRX异常神经母细胞瘤存在两种不同的分子表达模式，这意味着可能需要针对不同模式的治疗方案。

图8 具有ATRX多外显子缺失的神经母细胞瘤细胞系的特征分析

PMS1作为剪接调节的靶点以防止亨廷顿舞蹈症中体细胞CAG重复扩增

图9 文章发表信息

文章名：

PMS1 as a target for splice modulation to prevent somatic CAG repeat expansion in Huntington’s disease

发表期刊：

bio Rxiv

发表时间：

2023.07

研究亮点：

亨廷顿病是一种由HTT基因中CAG重复序列扩展引起的神经退行性疾病。这项研究发现，使用以HTT为靶点的小分子剪接调节剂（如branaplam）可能是治疗亨廷顿病的潜在策略。影响剪接调节剂有效性的因素：研究发现，剪接调节剂的有效性受到HTT遗传变异和其他促进假外显子包含的基因的影响。这意味着不同的遗传变异和基因表达模式可能会影响剪接调节剂对亨廷顿病的治疗效果。降低CAG扩张速率：在使用hTERT永生化视网膜色素上皮细胞（RPE1）模型评估CAG重复不稳定性时，研究人员发现剪接调节剂能够降低HTT CAG扩张的速率。这表明剪接调节剂可能有助于减缓亨廷顿病的进展，防止神经元损伤。

影响PMS1基因表达：研究人员发现剪接调节剂还会影响错配修复基因PMS1的表达。PMS1是已知调节亨廷顿病发病年龄的基因。通过使用CRISPR-Cas9核酸酶对HTT和PMS1序列进行基因组编辑，研究人员证实branaplam通过促进PMS1中假外显子的包含来抑制CAG扩增，从而可能延迟亨廷顿病的发作。其他受影响的基因：与另一种剪接调节剂risdiplam的比较表明，受这些剪接调节剂影响的其他基因也会影响CAG不稳定性，并可能提供额外的治疗靶点。这意味着剪接调节剂可能通过影响多个基因的表达来干预亨廷顿病的病理过程。

这项研究为亨廷顿病的治疗提供了新的思路，认为剪接调节剂可能通过调节剪接和修复基因的表达来减缓疾病进展。然而，进一步的研究和临床实验仍然需要进行以验证这些发现，并评估剪接调节剂在亨廷顿病治疗中的安全性和有效性。

基因型血友病筛查程序确定了2个新的变异，包括一个新的变异（c.5816-2A > G）导致因子8基因的致病性变异

图10 文章发表信息

文章名： 

Genotype Hemophilia Screening Program Identified 2 Novel Variants Including a Novel Variant (c.5816-2A > G) Causing a Pathogenic Variant of the Factor 8 Gene

发表期刊：

Sage Journals

发表时间：

2023.08

研究亮点：

世界卫生组织和世界血友病联合会高度鼓励建立血友病患者国家筛查计划。因此，本研究旨在分析阿拉伯血友病患者F8和F9基因的变异谱。对135名沙特血友病患者进行了分子遗传学和测序研究。在所有筛查的血友病患者（97例血友病A和39 例血友病B）中，15例（11.1%）倒置22呈阳性，4例（3%）倒置1呈阳性。总共32例（23.7%）替换/缺失突变，鉴定出2个新的变异：一个新的剪接受体位点错义突变（c.5816-2A > G），导致F8的致病变异基因和内含子/外显子23中的另一个剪接位点点突变（g.164496G > A）。常见的F8变异是外显子4中的（c.409A > C, p.T137P）、外显子6中的（c.760A > G）和外显子12中的（c.1835G > C， p.R612P），而常见的F8变异是外显子4中的（c.409A > C, p.T137P）  F9变体在外显子6中为（c.580A > G），在外显子8中为（c.880C > T）。这些研究数据将丰富阿拉伯人口的遗传数据库谱，可在未来应用于国家遗传咨询。

图11 阿拉伯沙特HA和HB患者的突变谱

一个具有常染色体显性非综合征性听力损失的伊朗扩展家族，与DIAPH1基因的无义突变相关

图12 文章发表信息

文章名：

An Extended Iranian Family with Autosomal Dominant Non-syndromic Hearing Loss Associated with A Nonsense Mutation in the DIAPH1 Gene

发表期刊：

Archives of Iranian Medicine

发表时间：

2023.05

研究亮点：

非综合征的听力损失（NSHL）的遗传分析由于明显的临床和遗传异质性而受到挑战。今天，先进的下一代测序（NGS）技术，如外显子组测序WES，已经大大提高了基因识别在异质性孟德尔疾病中的有效性。在这里，提出了WES的效用，并重新评估了表型数据，以确定在一个伊朗大家庭中先前无法解释的进行性中度至重度NSHL的候选病因变异。利用该方法，在DIAPH1基因第26外显子中发现了一个已知的杂合无义变异（MIM： 602121），该变异导致“耳聋，常染色体显性1，有或没有血小板减少；DFNA1”（MIM：124900），没有GJB2致病变异和Otoscope阴性结果。据我们所知，这个无意义的变体（NM_001079812.3）：c.3610C>T (p.Arg1204Ter)是伊朗常染色体显性非综合征性听力损失（ADNSHL）中DIAPH1基因变异的首次报道。

图13 患者左耳既往家系及左右耳纯音听力测定

一组TDP-43调节的剪接事件证实了肌萎缩侧索硬化症脑组织中TDP-43功能的丧失

图14 文章发表信息

文章名：

A panel of  TDP-43-regulated splicing events verifies loss of TDP-43 function

in amyotrophic lateral sclerosis brain tissue

发表期刊：

Neurobiology of Disease

发表时间：

2023.08

研究亮点：

TDP-43功能障碍是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的分子标志。疾病中TDP-43功能障碍的一个主要假设是正常核功能的丧失，导致RNA调节受损和隐秘外显子的出现。除了揭示ALS/FTD神经退行性变相关的生物学途径之外，隐秘外显子和差异外显子的使用正在成为TDP-43功能丧失的有希望的标记。在这份简短的报告中，通过从死后人脑周细胞（一种可操作的体外原代人脑细胞模型）中消耗TARDBP，并通过批量RNA测序分析识别差异外显子使用事件，确定TDP-43功能丧失的标记物。将这些数据呈现在交互式数据库中与我们之前荟萃分析的其他七个TDP-43缺失数据集一起，用于差异表达和剪接特征的用户分析。然后，通过qPCR验证的差异外显子使用事件与其他成熟的TDP-43功能丧失外显子标记一起编译成“差异外显子使用组”。在ALS和控制运动皮层组织中研究了这种差异外显子使用组，以验证ALS中是否发生TDP-43功能丧失以及程度如何。发现 TDP-43调节的隐性外显子的概况、改变的外显子使用和改变的3'UTR使用可将ALS脑组织与对照组区分开来，验证了ALS中发生了TDP-43功能丧失。认为，脑组织中发生的TDP-43 调节的剪接事件有望作为疾病的预测因子。

图15  TDP-43敲低后人脑周细胞外显子使用的差异